lunes, 11 de mayo de 2015

asociacion latinoamericana de diabetes - La teneligliptina disminuye los requerimientos de insulina en los pacientes diabéticos

asociacion latinoamericana de diabetes - La teneligliptina disminuye los requerimientos de insulina en los pacientes diabéticos
asociacion latinoamericana de diabetes

El tratamiento a corto plazo con teneligliptina mejora el control de la glucemia en pacientes diabéticos, aumenta la secreción precoz de insulina, reduce el requerimiento de insulina posprandial y reduce la secreción inapropiada de glucagón.

Introducción y objetivos

El tracto gastrointestinal produce más de 20 péptidos reguladores, entre los que se incluyen la grelina, el péptido glucagonoide-1 (GLP-1) y el polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa (GIP), que actúan en varias respuestas fisiológicas, incluidas la regulación del apetito y la homeostasis de la glucosa.



asociacion latinoamericana de diabetesLa grelina estimula el apetito, la motilidad gástrica y la secreción de la hormona del crecimiento. El GLP-1 estimula la secreción posprandial de insulina, suprime la secreción de glucagón y retarda el vaciamiento gástrico. El GIP estimula la secreción posprandial de insulina y la biosíntesis de grasas. En los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DMT2), la respuesta del GLP-1 a una comida de prueba está reducida, mientras que la respuesta del GIP a la tolerancia a la glucosa está elevada. Se cree que los niveles plasmáticos bajos de GLP-1 activo en los pacientes diabéticos se deben a la alteración de la secreción de GLP-1 y al aumento de su degradación por la enzima dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4) circulante.

Los inhibidores de la DPP-4 son utilizados como fármacos antidiabéticos. Se clasifican en peptidomiméticos (vildagliptina, saxagliptina, anagliptina y teneligliptina) y no-peptidomiméticos (sitagliptina, alogliptina y linagliptina). La teneligliptina fue aprobada para el uso en Japón en 2013. El fármaco produce un efecto antihiperglucémico potente y prolongado, pero no existen aún estudios clínicos controlados en dicho país.

El objetivo del estudio fue evaluar el efecto de la teneligliptina en pacientes japoneses con DMT2, mediante el análisis de las fluctuaciones de la glucemia en 24 horas, a través de un sistema de monitoreo continuo de la glucosa (MCG); otros objetivos fueron el análisis de las variaciones de los niveles de glucosa y de insulina durante una prueba de tolerancia, y los efectos de la teneligliptina sobre las hormonas gastrointestinales.

Pacientes y métodos

Fueron incluidos pacientes japoneses entre 30 y 79 años, con DMT2 y control inapropiado de la glucemia (HbA1c ≥ 7%), a pesar de un tratamiento de dieta y ejercicios. Fueron excluidos los pacientes que presentaban: 1) infección grave, traumatismo grave o se encontraban en período preoperatorio o en período posoperatorio; 2) embarazo, posible embarazo o lactancia; 3) insuficiencia renal moderada a grave; 4) disfunción hepática grave; 5) requerimiento de insulina; 6) tratamiento con fármacos antidiabéticos distintos de las sulfonilureas y de las tiazolidinas.

Los participantes ingresaron al hospital por 10 días. En la primera semana, se logró una glucemia estable, mediante una dieta (25-30 kcal/kg de peso ideal). Las fluctuaciones diarias de la glucosa fueron monitoreadas a partir del séptimo día. Se administró teneligliptina (20 mg/día, en una dosis antes del desayuno) durante 3 días, a partir del octavo día. Se realizó una prueba de tolerancia a una comida estandarizada (592 cal, 75 g de carbohidratos, 8 g de proteínas y 28.5 g de grasas) antes de iniciar el tratamiento con teneligliptina y 3 días después de iniciado.

Los datos se muestran como medias ± DS (desvío estándar). Se utilizaron métodos estadísticos no paramétricos. Se realizaron reiteradas pruebas de ANOVA para determinar las diferencias antes de la administración de teneligliptina y después de ella. La prueba del orden con signo de Wilcoxon se aplicó a las comparaciones emparejadas si se detectaba una diferencia global significativa. Se consideró significativo un valor de p menor de 0.05.

El estudio fue aprobado por el comité de ética de la Universidad de Miyazaki. Se obtuvo el consentimiento informado de los participantes, antes del ingreso al estudio.

Resultados

Se incluyeron 10 participantes en el estudio (5 hombres y 5 mujeres). La edad promedio fue de 68.6 años (DS 6.4 años). La duración promedio de la DMT2 fue de 5.6 años (DS 4.7 años). Tres pacientes recibían sulfonilureas, 2 pacientes tiazoridina, y 5 pacientes no recibían medicación.

Los niveles de glucemia la prueba de tolerancia a una comida, realizada 3 días después del inicio del tratamiento con teneligliptina, fueron significativamente menores que los niveles pretratamiento. Los niveles de insulina entre el minuto 0 y el minuto 30 fueron similares antes del tratamiento y después del tratamiento, pero los niveles desde el minuto 60 hasta el minuto 180 fueron significativamente más bajos después de la administración de teneligliptina.

El MCG mostró que la administración de teneligliptina redujo significativamente el nivel promedio de glucemia, tanto durante el día (6:00 a 21:00; p = 0.016) como durante el período de 24 horas (p = 0.014). La amplitud promedio de las variaciones de la glucemia fue significativamente menor luego de la teneligliptina (p = 0.047). El porcentaje de tiempo transcurrido en hiperglucemia (> 180 mg/dl) fue significativamente menor luego del tratamiento con la teneligliptina (p = 0.0078). No ocurrieron episodios de hipoglucemia, ni antes del tratamiento con teneligliptina ni después de éste.

Respecto a las hormonas intestinales, los niveles plasmáticos de glucagón no difirieron antes de la administración de teneligliptina y después de ésta; sin embargo, el área bajo la curva del glucagón plasmático a los 3 días de tratamiento fue significativamente menor que el valor previo al tratamiento (p = 0.02). El GLP-1 y el área bajo la curva del GLP-1 fueron significativamente mayores con la teneligliptina (p < 0.0001 y p = 0.0078, respectivamente). El nivel del GIP activo basal tendió a aumentar luego de la administración de teneligliptina (p = 0.055) y el área bajo la curva del GIP se elevó significativamente con la teneligliptina (p = 0.0078). La grelina plasmática, la desacil-grelina y las correspondientes áreas bajo la curva no se vieron alteradas por el tratamiento con teneligliptina. El porcentaje de inhibición de la actividad de la DPP-4, 3 días después de administrar la teneligliptina, fue de 68.8% ± 23.8 por ciento.

Discusión y conclusiones

Este estudio demostró que el tratamiento por 3 días con teneligliptina mejoró la secreción precoz de insulina ante el estímulo de la glucosa, y disminuyó la secreción inapropiada de glucagón, con la consiguiente reducción en el requerimiento de insulina posprandial y en los niveles de glucemia a lo largo del día. Se demostró también que la teneligliptina incrementó los niveles preprandiales y posprandiales de las incretinas activas.

Este es el primer estudio que demuestra una reducción del requerimiento posprandial de insulina concomitante con un efecto hipoglucemiante, en respuesta al tratamiento con un inhibidor de la DPP-4. Dado que la teneligliptina se administró después de una semana de internación, la administración de una dieta apropiada puede haber aumentado los efectos del fármaco. La comida de prueba, que contenía 43.3% de grasas, pudo haber tenido efecto también en la secreción de insulina y en la absorción de nutrientes.

La secreción precoz alterada de insulina causa hiperglucemia posprandial y secreción tardía excesiva de insulina, mientras que, por el contrario, la secreción precoz elevada resulta en menores requerimientos de insulina posprandial y glucemias más bajas. La hiperinsulinemia acelera la obesidad, la ateroesclerosis y el riesgo de cáncer. Se especula que el tratamiento prolongado con teneligliptina puede ayudar a disminuir las complicaciones diabéticas al reducir los requerimientos de insulina.

El uso de los inhibidores de la DPP-4 para el tratamiento de la DMT2 ha sido firmemente establecido. La teneligliptina puede brindar una inhibición más completa que los otros fármacos por tener mayor cantidad de sitios de unión a la DPP-4. La vida media de la sustancia es de 24 horas, lo que permite su administración una vez al día. La combinación de una vida media prolongada y de una acción inhibidora potente puede brindar un mejor control de la diabetes mellitus

En este estudio, el porcentaje de inhibición de la DPP-4 a las 24 horas de administrada la teneligliptina fue de 68.8 por ciento. Los resultados del monitoreo continuo de la glucemia mostraron que la teneligliptina mejoró la glucemia posprandial y disminuyó las fluctuaciones de los niveles de glucosa en plasma durante el día.

La secreción de glucagón está suprimida después de las comidas en los participantes sanos, pero se encuentra elevada en los pacientes con diabtes. En este estudio, se observó que la teneligliptina suprimía la secreción de glucagón, lo que se considera un factor para la mejoría metabólica observada.

La teneligliptina aumentó también en forma significativa las concentraciones plasmáticas de GLP-1 y GIP, tanto en ayunas como en el período posprandial. La teneligliptina no alteró, en cambio, los niveles de grelina, tanto preprandiales como posprandiales. La grelina es un péptido gástrico de efecto orexígeno y no constituye un sustrato para la DPP-4.

Los autores reconocen algunas limitaciones del estudio. El número de pacientes estudiados fue pequeño y la duración de la administración de teneligliptina fue corta. En futuras investigaciones, deberá dilucidarse el papel de la inactivación de la DPP-4 circulante y la función de inactivación que cumple el endotelio vascular.

En resumen, los resultados del estudio muestran que el tratamiento a corto plazo con teneligliptina mejora el control glucémico en pacientes diabéticos japoneses, aumenta la secreción precoz de insulina, reduce los requerimientos posprandiales de insulina y disminuye la secreción inapropiada de glucagón.